Leishmaniasis, Chagas y Tripanosomiasis Africana conforman una peligrosa tríada que amenaza la salud de millones de personas en el mundo subdesarrollado y de aquel en vías de estarlo; quizás o precisamente por eso, han sido y son deliberadamente ignoradas y desatendidas presupuestalmente. Sin embargo, la aparición de viajeros del mundo globalizado ocasionales, empresariales o militares, víctimas probables de estas parasitosis ha atraído la atención “afortunada” de algunos fondos públicos y privados además de un reducido número de farmacéuticas. 

Parasitología: kilómetros de extensión y centímetros de profundidad

Las décadas ya centenarias que suman la historia de la parasitología moderna, ofrecen todavía hoy muy pocas alternativas terapéuticas contra las enfermedades tropicales, y no es comparable con los medicamentos ya disponibles para las enfermedades consideradas del primer mundo.

El conocimiento construido en el campo de las parasitosis ha navegado alrededor de la relación hospedador–parásito, menos veces ha explorado al interior celular del último, y menos se sabe por tanto de las rutas que señalizan la vida y la muerte. Entender qué proteínas son claves en estos procesos serviría para comprometer definitivamente la viabilidad de los parásitos y avanzar hacia una alternativa terapéutica. 

De insectos a humanos y viceversa.

Leishmaniasis, Chagas y Enfermedad del Sueño son transmitidas a la población humana y animal por la picadura de diferentes especies de moscas y mosquitos. En un ciclo que se cierra cuando estos insectos toman a su vez la sangre de individuos infectados. El ambiente del interior de moscas y mosquitos es diametralmente opuesto a aquel del mamífero. El paso de un ambiente a otro se produce de forma rápida y  abrupta, mientras que el parásito ha de adaptarse en igual velocidad para asegurar su supervivencia. La adaptación está señalizada a modo de balizas, por proteínas que estimulan o inhiben la síntesis de otras, sucesivamente, y en cascada hasta llegar a la(s) proteína(s) final(es) que ejecutará(n) los cambios esenciales para sobrevivir. Si bloqueamos una proteína esencial de esta cascada es más que probable desestabilizar el sistema e inducir los procesos de muerte en el parásito. 

Trasladar el conocimiento entre campos: Del cáncer a la parasitología.

Desafortunadamente aún se desconoce casi por completo cuáles y cómo funcionan dichas cascadas de señalización. Así que completar el puzle pasaría por revisar otros campos más avanzados que el de la parasitología común, como por ejemplo el del cáncer. ¿Existe una proteína que activada en condiciones de estrés envía “señales de vida” a la célula?, ¿Cómo sobrevive una célula cancerígena en condiciones ambientales que son adversas inicialmente? Varias son las respuestas, AKT es una de ellas. AKT es una proteína esencial en los procesos de vida de las células normales bajo situaciones de estrés y su desregulación participa activamente en varios tipos de cáncer. AKT es una proteína de tipo quinasa, familia conservada entre células eucariotas, es decir era probable que si las células humanas la tenían, los parásitos que conforman la tríada Leishmaniasis, Chagas y Enfermedad del Sueño también. 

De la teoría a la práctica: quién, dónde y cómo; todo empieza computacionalmente.

Se rastreó computacionalmente la existencia de un análogo de AKT en Leishmania, el resultado fue esperanzador: existía un análogo, y en los tripanosomas que causan el Chagas y Enfermedad del Sueño también; pero a la vez son lo suficientemente diferentes al AKT humano como para diseñar un fármaco específico que no interrumpiera las funciones normales de la AKT de las células del paciente. Así se han iniciado dos sub-líneas de investigación: elucidar cuál es la cascada de activaciones en la que toma parte AKT y por otra, diseñar un fármaco específico.

El proceso de búsqueda de un blanco terapéutico y su fármaco, puede iniciarse por métodos computacionales en bases de datos. Se seleccionan los más prometedores compuestos y se evalúan directamente sobre los parásitos en cultivo. Como se está estudiando una proteína que se activa en condiciones de estrés para favorecer la supervivencia celular, las evaluaciones han de darse en diferentes condiciones de estrés que emulen lo que pasa en el ciclo natural de los parásitos (cambios en temperatura y disponibilidad de nutrientes, entre otros.). Si el compuesto es exitoso, el parásito debería morir bajo estas condiciones.

Los resultados son buenos, el campo ha quedado abierto, las posibilidades son infinitas.

Los primeros resultados son absolutamente prometedores en el caso de los tripanosomas que causan el Chagas y la Tripanosomiasis Africana, dada su biología en la que se presentan de manera relativamente constante formas “estresadas” o de resistencia dentro del mamífero, estos parásitos mueren en presencia del compuesto en solo 2 horas en el cultivo aunque sean resistentes a los tratamientos actuales. El caso de la leshmaniasis es más complejo: cuando el parásito se ha convertido a formas no “estresadas”, inhibir una proteína no activada parecería un despropósito. Sin embargo, dos son las posibles aplicabilidades en el caso de la leishmaniasis: la primera como profilaxis, dado que las formas infectivas (promastigotes metacíclicos) creemos tienen activa la proteína antes de infectar la célula humana. La segunda utilidad del fármaco contra AKT, sería la de un co-tratamiento previa inducción artificial del estrés, bien con otros fármacos o por cualquier otro método físico-químico.

Esta investigación, financiada inicialmente por Colciencias, promete un futuro atractivo en el campo de la parasitología. Hasta ahora en general los fármacos usados en clínica contra tripanosomátidos actúan de forma desconocida, no sabemos realmente que inhiben o potencian, y tienen por ello graves efectos secundarios. De estar en lo cierto, habríamos descrito una diana absolutamente específica que probablemente evitaría dichos efectos y facilitaría un plan estratégico de diseño racional de fármacos contra quinasas de parásitos”. Sobre el concepto de señalización por AKT nada se ha publicado en tripanosomátidos, nada se conoce realmente y todo queda por descubrir. Los ensayos in vitro e in vivo actuales habrán de ser definitivos y el primer paso para iniciar los ensayos clínicos. Las posibilidades se hacen infinitas en este campo si pensamos que otros parásitos también poseen un análogo a la AKT humana, como Schistosoma mansoni o Entamoeba histolytica.